Fundamento e importancia de la titulación Karl Fischer en la industria Farmacéutica
Introducción
El procedimiento Karl-Fischer es un método de valoración para determinar cuantitativamente el contenido de agua en líquidos y sólidos. En la actualidad, es uno de los métodos de valoración usados con mayor frecuencia
La titulación de Karl Fisher también está definida como un método analítico utilizado para la determinación de contenido de agua en diversas industrias:
- Industria química
- Industria farmacéutica
- Industria petroquímica
- Centrales eléctricas
- Industria plástica alimentos y bebidas
- Pinturas y adhesivos
- Industria cosmética
El método es eficiente, rápido y preciso, lo que lo convierte en el método más importante para determinar el contenido de agua.
La reacción Karl Fischer se basa en una reacción del agua que se encuentra presente en la muestra con el yodo en un medio no acuoso y nos va a dar como resultado un producto químico no conductivo.
El principio fundamental de estas reacciones se basa principalmente en la reacción de Bunsen, entre el yodo y el dióxido de sulfuro en un medio no acuoso. A partir de esta reacción Karl Fischer descubrió que se puede llegar a realizar determinaciones del contenido de agua en diferentes muestras en un medio no acuoso que tenga un exceso de dióxido de azufre.
Entonces la reacción de Karl Fischer se lleva a cabo en dos etapas. En la primera etapa ocurre la reacción entre un alcohol, un dióxido de azufre y una base que nos va a formar una sal intermedia. La base que aquí se utiliza nos ayuda a neutralizar los ácidos que se forman durante la reacción que pueden ser ioduro de hidrogeno y ácido sulfúrico, esta neutralización nos va a ayudar a estabilizar o mantener el intervalo de pH de 5.5 a 8.0.
Cuando comenzó a desarrollarse este método se utilizaba piridina como base sin embargo este compuesto químico es altamente peligroso ya que puede ocasionar cáncer en los seres humanos por lo tanto se buscó una alternativa y actualmente existen muchos reactivos químicos o reactivos para Karl Fischer que contiene minidazol en lugar de piridina, que tiene la misma función de neutralizar estos ácidos.
Uno de los alcoholes más comunes es el metanol que nos ayuda a disolver muchos tipos de muestras, sin embargo, hay ciertas muestras que son poco solubles en metanol y es necesario utilizar otro tipo de solventes, pueden ser cloroformo, formamida o se puede utilizar una mezcla de metanol con cualquiera de estos solventes para mejorar la solubilidad de la muestra y también el tiempo de reacción y tener resultados más confiables.
I2 + SO2 + H2O = 2HI + H2SO4
En la segunda etapa de la reacción de Karl Fischer se lleva a cabo la reacción entre el yodo y el agua que se encuentra presente en la muestra, en una razón estequiométrica de uno a uno, o sea un mol de del yodo se dosifica o se genera reacciona con un mol de agua. El total de yodo dosificado en la celda o que reacciona con el agua presente nos va a ayudar a calcular el resultado final del contenido total de agua que se encuentra presente.
ROH + SO2 + R’N = (R’NH)SO3R
(R’NH)SO3R + H2O + I2 + 2R’N = 2(R’NH)I + (R’NH)SO4R
Tipos de titulación Karl Fischer
Existen dos tipos de titulaciones para Karl Fischer uno es el método volumétrico y el otro es el método coulométrico.
Método Volumétrico
Maneja un intervalo desde 10 partes por millón hasta el 100%
Este equipo o este método nos permite analizar muestras que pueden tener cantidades pequeñas de agua pueden estar debajo del 3% como es el caso de muchos solventes, como por ejemplo podría ser analizar el contenido de agua en la leche, miel, shampo, azúcares, cremas, etc.
Una de las diferencias o de las características del volumétrico es que cuenta con una bureta que nos va a estar dosificando el yodo necesario para reaccionar con el agua presente en la muestra.
1 Titulador Volumétrico Karl Fischer
Método Coulométrico
En el caso de los tituladores colométricos el intervalo de humedad que maneja va desde 1ppm al 5%. Este intervalo es mucho más pequeño y se recomiendan muestras abajo del 1%.
El titulador Coulométrico no tiene bureta por ese motivo el yodo que se requiere para reaccionar con el agua se genera electroquímicamente adentro de la celda.
Ánodo: 2I- = I2 + 2e-
Cátodo: 2RN-H+ + 2e- = H2 + 2RN
El reactivo que se utiliza es específico para Karl Fischer que tiene solvente, tiene dióxido de azufre en la base y sales de yoduro que son las que se van a oxidar para formar el yodo.
En este tipo de titulación ocurren dos reacciones una que es en el ánodo, dentro de la celda en donde el yodo se va a generar a partir del yoduro presente, que se va a oxidar de forma electroquímica. Los iones negativos del yoduro van a liberar dos electrones y el yodo formado va a reaccionar inmediatamente con el agua que se encuentra presente.
La otra reacción que ocurre en la titulación Karl Fischer coulométrica es en el cátodo en donde los iones positivos de hidrógeno se van a reducir a iones de hidrógeno diatómico. Durante este tipo de titulación la cantidad de agua presente en la celda se puede calcular con base en la carga que se suministra para generar el yodo que se encuentra presente.
De acuerdo con cálculos que se han realizado, se ha determinado que por cada miligramo de agua presente en la muestra se necesitan 10.71C, se calcula a partir de la constante de Faraday y del peso molecular del agua.
Q= 1C(Coulomb) = 1 A x 1 s
Donde: 1mg H2O = 10.71 C
El equipo HI934 Titulador coulométrico Karl Fischer expresa y muestra de forma directa el resultado en diferentes unidades de humedad.
2. Titulador coulométrico Karl Fischer
Pero ¿qué titulador elegir?
Debemos elegir el titulador que se adapte al comportamiento de la muestra a analizar, y también existen normativas donde el tipo de titulador ya está definido, por ejemplo, Farmacopea.
También deben ser considerados algunos criterios, por ejemplo:
- Contenido de agua de la muestra.
- Consistencia de la muestra
- La muestra no se disuelve.
- La muestra provoca reacciones secundarias.
Contenido de agua de la muestra.
Generalmente, la titulación volumétrica KF se utiliza para titular muestras con un mayor contenido de agua en el rango del 0,1% al 100%. Por otro lado, la coulometría se utiliza para determinar el contenido de agua entre 0,001% y 1%.
Las muestras con un contenido de agua muy alto se pueden diluir con un disolvente adecuado. Tenga cuidado de que el disolvente utilizado no reaccione con los reactivos de Karl Fischer.
Al diluir muestras, el contenido de agua del disolvente utilizado debe determinarse por separado. El valor del blanco obtenido se resta del resultado de la determinación de la muestra.
Consistencia de la muestra
Se debe considerar la consistencia de la muestra al elegir entre titulación coulométrica y titulación volumétrica. ¿Es líquido, sólido o es gaseoso?
En general se puede decir lo siguiente:
- Volumetría
Adecuado para determinar el contenido de agua de 0,1 a 100%.
- El recipiente de titulación puede abrirse durante breves periodos de tiempo
- Es posible la adición directa de pastas y muestras sólidas
- La humedad atmosférica puede influir en los resultados
- Coulometría
Adecuado para determinar el contenido de agua desde 0,001 hasta 1%.
- No abrir nunca la célula de titulación
- La muestra debe añadirse utilizando una jeringa
- Los sólidos o pastas deben disolverse antes de la adición de la muestra
La muestra no se disuelve
¿Qué técnica se debe elegir en caso de que la muestra no se disuelva en el reactivo? La disolución completa es esencial para obtener resultados correctos. Generalmente, si la muestra no se disuelve completamente, esto significa que no se titula toda el agua contenida en la muestra.
Temperaturas elevadas puede ayudar a mejorar la solubilidad de una muestra. Usando una celda de titulación con camisa termostática es una buena opción para ayudar a evitar problemas de solubilidad en estudios de volumetría y coulometría.
Otro enfoque es homogeneización. A homogeneizador Se puede utilizar para homogeneizar una muestra directamente en una celda de titulación volumétrica. Al mismo tiempo, también mezcla el contenido de la celda de titulación durante la titulación, eliminando la necesidad de una barra agitadora magnética.
La homogeneización es muy conveniente para la titulación volumétrica Karl Fischer. Dado que una celda de titulación coulométrica debe estar herméticamente sellada, montar un homogeneizador directamente en la celda de titulación no es una opción. En cambio, la homogeneización se lleva a cabo en un recipiente externo, lo que aumenta el riesgo de que el contenido de humedad de la muestra cambie durante su preparación.
Otra posibilidad es el uso de los llamados solubilizantes. Se pueden agregar disolventes adecuados (p. ej., cloroformo, xileno, etc.) a los reactivos para ayudar a disolver la muestra.
Estas tres opciones también se pueden combinar entre sí.
Finalmente, existe una técnica que funciona sin disolución de la muestra. Este es el método del horno, y se puede utilizar con un titulador Karl Fischer volumétrico o coulométrico. Lea nuestros relacionados entrada en el blog para obtener más información sobre el método del horno Karl Fischer.
La muestra provoca reacciones secundarias
Las cetonas y los aldehídos sufren una reacción secundaria con el alcohol (metanol en la mayoría de los casos), que es un componente de casi todos los reactivos de Karl Fischer. La reacción secundaria provoca la formación de agua y conduce a resultados incorrectos. Los fabricantes de reactivos ofrecen reactivos KF volumétricos y coulométricos que suprimen esta reacción secundaria.
Hay otros tipos de muestras que causan reacciones secundarias. Desafortunadamente, no existen reactivos especiales disponibles en el mercado para suprimir todas las posibilidades de reacciones secundarias. Por lo tanto, no existe una regla o recomendación general sobre qué método de titulación KF es el óptimo en esta situación. Esta decisión depende en gran medida de la muestra y de las reacciones secundarias que pueda provocar.
Diferencia entre Titulador volumétrico y Titulador Coulométrico Karl Fischer:
| HI933 | HI934 |
|---|---|
| Rango de operación de 100ppm (0.01%) – 100% | Rango de operación de 1ppm (0.0001%) - 5% |
| Maneja una bomba dosificadora de 40,000 pasos y bureta de 5 o 10 mL para dispensar el titulante (yodo). | El titulante es generado o producido por un electrodo generador con o sin diafragma |
| Muestras líquidas y sólidas | Preferiblemente muestras líquidas o sólidas con extracción externa |
| Cálculo del contenido de agua a partir del volumen dispensado de titulante (volumétrico). | Cálculo del contenido de agua a partir de la cantidad requerida de corriente (coulométrico) |
| Indicación potenciométrica del punto final. | Indicación potenciométrica del punto final. |
¿Qué es la farmacopea?
Un marco de referencia común aplicable en la industria farmacéutica.
Históricamente, una farmacopea es un conjunto de normas sobre el control de calidad de los medicamentos. En ella se enumeran las plantas de uso terapéutico, las materias de origen animal o mineral y, más recientemente, las sustancias químicas para fines farmacéuticos, que forman parte de la composición de un medicamento.
¿Cuál es la finalidad de la farmacopea?
La Farmacopea establece el material, sus propiedades físico-químicas y las pruebas de identificación y control de calidad a realizar, con los criterios de aceptación correspondientes, para todos los insumos que puedan utilizarse en la composición de un medicamento, como materias primas, preparados, recipientes, etc., con fines de salud pública.
Las farmacopeas no son los únicos textos aplicables a las industrias. Otros textos y documentos complementan el sistema de vigilancia de los medicamentos, como las Buenas Prácticas de Fabricación o Distribución de medicamentos (BPF y BPD). Más concretamente, las guías de la profesión, como la guía de Buenas Prácticas de Fabricación de excipientes (Joint IPEC/PQG GMP), sirven de referencia para la producción y distribución de gases farmacéuticos.
La titulación Karl Fischer es un método de análisis químico que determina el contenido de agua en muestras, lo cual es importante en la industria farmacéutica para garantizar la calidad de los medicamentos.
En la industria farmacéutica existen parámetros importantes se controla: entre los más importantes está la cantidad de agua presente en medicamentos, ya que muchas sustancias se encuentran en forma de hidrato o contienen agua adsorbida, por lo que resulta relevante su determinación por métodos específicos.
Un bajo nivel de humedad en el ambiente puede afectar el comportamiento previsto de los disolventes utilizados en la producción, en cambio, un valor alto de humedad dá como resultado productos que absorban el exceso de humedad del aire. El exceso de humedad puede comprometer la potencia y eficacia del principio activo, lo que lleva a la degradación o incluso toxicidad en algunos productos. Incluso a valores de humedad iguales o mayores al 60% se favorece el crecimiento de virus, bacterias, moho y ácaros.
La humedad relativa del medio ambiente tiene profundos efectos sobre el medicamento, por lo que se deben mantener niveles en torno al 50% para evitar efectos perjudiciales en la calidad, rendimiento y la vida útil del producto.
Después de la elaboración de medicamentos, estos deben pasar por el último filtro que es el análisis de control de calidad en donde una de las pruebas que se realizan es la medición de humedad, esto para asegurar tanto la vida de anaquel como el correcto funcionamiento del medicamento para el propósito al que está destinado.
La norma oficial mexicana NOM-073-SSA1-1993, estabilidad de medicamentos, farmacopea y otras normas a nivel mundial, indica el valor máximo de humedad permitido en la industria farmacéutica, dependiendo de la naturaleza del medicamento.
En Hanna contamos con un equipo capaz de determinar el contenido de humedad presente en los fármacos, debido al contenido bajo de agua que se debe tener en estos se recomienda un titulador Karl Fischer coulométrico HI 934 y el titulador volumétrico Karl Fischer HI 933, con los que se podrán realizar la determinación de humedad de los medicamentos, en donde lo que se requiere es el reactivo Karl Fischer y el solvente en el cual el medicamento es soluble.
La titulación Karl Fischer es una técnica analítica fundamental en la industria farmacéutica para determinar el contenido de agua en productos farmacéuticos, materias primas y materiales de embalaje. Algunas de las razones por las que la titulación Karl Fischer es importante en la industria farmacéutica:
1. Control de la humedad: La humedad es un factor crítico en la estabilidad y eficacia de los productos farmacéuticos. La titulación Karl Fischer permite determinar el contenido de agua en los productos, lo que ayuda a garantizar su calidad y estabilidad.
2. Cumplimiento de normas regulatorias: Las autoridades regulatorias, como la FDA (Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU.) y la EMA (Agencia Europea de Medicamentos), establecen límites para el contenido de agua en los productos farmacéuticos. La titulación Karl Fischer es una técnica aceptada para demostrar el cumplimiento de estos límites.
3. Estabilidad de los productos: La humedad puede afectar la estabilidad de los productos farmacéuticos, provocando cambios en su estructura química, su solubilidad o su biodisponibilidad. La titulación Karl Fischer ayuda a identificar posibles problemas de estabilidad relacionados con la humedad.
4. Calidad de las materias primas: La titulación Karl Fischer se utiliza para evaluar la calidad de las materias primas utilizadas en la producción de productos farmacéuticos. Esto ayuda a garantizar que las materias primas cumplan con los estándares de calidad requeridos.
5. Investigación y desarrollo: La titulación Karl Fischer es una herramienta valiosa en la investigación y desarrollo de nuevos productos farmacéuticos. Permite a los investigadores evaluar la influencia de la humedad en la estabilidad y eficacia de los compuestos en desarrollo.
En resumen, la titulación Karl Fischer es una técnica analítica crucial en la industria farmacéutica, ya que permite determinar el contenido de agua en productos farmacéuticos, materias primas y materiales de embalaje, lo que ayuda a garantizar la calidad, estabilidad y eficacia de los productos.
Bibliografía
Airliquide
Metrohm
